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除了少数疏水肽(如淀粉样蛋白中的Amyloidβ片段肽等)以外,多数肽分子往往具有许多极性侧链基团,如-OH、-NH2、-COOH等,它们可以与水分子形成氢键缔合或与正、负离子形成极性区……。所以很多肽化合物均具有水溶性。应该指出的是,在肽的合成过程中作为中间体的有关肽片段是处于侧链基团及端基(氨基或羧基)被保护的状态存在的,它们一般是不溶于水,而溶于有机溶剂的。只有当合成结束,各种保护基团被脱除,相应的极性功能基被游离以后,得到的游离肽才具有水溶性,由此往往伴随着纯化的困难(解决办法详见下文)。
研究表明,存在肽与蛋白质中的二十种氨基酸残基的水溶性相对系数(以Gly为0)按下列顺序递增,因此分子中含Lys、Glu、Asp、Arg、Ser等残基越多的肽,水溶性就越强。