浅谈多肽药物的二次开发

前言：本文为观点性文章，读者应用辩证的思维，结合自己的特点理性阅读。

多肽药物是一个庞大的家族，也是比较有前景的发展方向之一。全球范围内，多肽药物具有200多亿美元的销售市场，并且预计在2018年会突破250亿美元。近年来，人们对多肽药物的开发已经延伸多个疾病治疗领域，包括抗感染、抗肿瘤、生理调节、疼痛、心衰、骨质疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多数多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长的特点，因此以改善患者顺应性为目的，对现有多肽药物进行二次开发也是一件非常有意义的事。目前国外对多肽药物的改良的思路一是注射产品长效化，如制备多肽脂质体、多肽微球、聚乙二醇修饰、融合蛋白或皮下植入，二是绕过注射，口服给药、透皮给药和吸入给药等等。

PLGA微球

PLGA微球是最理想的缓释注射剂载体，可实现长达数天至数月的持续释放，PLGA微球也是多肽药物二次开发的最佳手段之一，目前已经有多个产品上市，包括艾塞那肽微球、奥曲肽微球、帕瑞肽微球、亮丙瑞林微球和曲普瑞林微球，这些产品的市场效应已经不亚于新分子实体。笔者在此推荐Alkermers的Medisorb技术，其代表产品是纳曲酮、利培酮和艾塞那肽。Medisorb是一种乳化法制备微球的技术，可根据包载药物的不同，改变乳化工艺。Medisorb技术也是非常值得引进和仿制的技术，毕竟我国的多肽药物市场庞大，一旦成功仿制或者技术引进，不仅可对多个多肽产品进行技术升级，还可以对一些精神病药品，如利培酮、帕利哌酮、纳曲酮等，进行升级。此外，PLGA微球产业化难度比脂质体更小，使用PLGA微球包载技术对现有的注射剂产品进行制剂创新，也将会是未来10年我国医药研发的主要方向之一。

植入剂

植入剂方面，最具代表性的药物当属阿斯利康的戈舍瑞林、Endo的组氨瑞林以及ALZA的亮丙瑞林和赛诺菲的布舍瑞林，戈舍瑞林是一种PLGA的植入棒，植入后最长可维持12周，而Endo的组氨瑞林的植入剂，使用的是体内相容的高分子控制释药库，植入后可维持一年。相较PLGA微球，植入剂可以达到更长时间的持续释放，但植入剂也存在自己的劣势 -- 有些产品需要定时取出。植入剂不仅是多肽药物二次开发的一个重要方向，还是一种非常有潜力的长效载药系统，其可以对一些小剂量、短半衰期，长治疗周期的药物进行制剂改良。2015年几个植入剂的主力产品销售总额已近30亿美元，但是国内厂家布局较少，值得推荐。一旦植入技术被成功仿制或引进，不但可对多个多肽药物技术升级，还可以对性激素类产品进行升级，如雌二醇、睾酮。

呼吸道给药系统

包括鼻腔给药和吸入给药，呼吸道给药系统的优势在于无消化酶和胃酸破坏，无肝首过效应。鼻腔给药的多肽药物如布舍瑞林和去氨加压素，吸入给药的多肽如胰高血糖素和降钙素。相比注射给药，鼻腔和吸入给药可以提高患者的顺应性，相比口服给药，其起效更快、生物利用度更高，所以多肽药物的呼吸道给药也是一个值得关注的方向。

多肽脂质体

国外已经有米伐木肽(Mepact®)、谷胱甘肽脂质体[1]问世，脂质体流感疫苗也已经开发成功(Inflexal® V，Switzerland 1997)，说明多肽药物的脂质体开发靠谱。笔者在此推荐Pacira的DepoFoam技术，根据Pacira官方的介绍，DepoFoam技术可载入多肽、蛋白和小分子药物，实现1-30天的缓慢释放药物。尽管尚无使用DepoFoam技术的多肽药物上市，但布比卡因脂质体的成功说明DepoFoam技术是非常有潜力的缓释注射技术。一旦该技术被成功仿制或引进，不但可以用在多肽上，还可以用于诸多抗癌药、止痛药的研究与开发。

[1]谷胱甘肽脂质体为保健品

PEG修饰

将PEG连接在蛋白质或多肽的表面上，不但可以增加药物的亲水性，而且可以减少肾脏对药物的滤过作用，同时还能掩盖酶位点，降低生物降解速率，以达到长循环的作用。PEG修饰技术在高分子领域已经使用多年，最典型的是PEG修饰干扰素、PEG修饰非格司亭、PEG修饰促红细胞生成素等，PEG修饰多肽方面，上市的案例是辉瑞的Somavert和武田的OMONTYS ，经过PEG修饰后，Somavert的平均半衰期长达74-172小时。PEG修饰GLP-1类似物是国内厂家研发热点之一，有多个厂家在此领域都有布局，典型产品是GLP-1类似物。

融合蛋白

将高稳定性与高活性的蛋白分子与多肽类药物融合，可以有效地提高多肽类药物的稳定性和活性。例如，酵母表达的血清白蛋白-干扰素-α 融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴体内的半衰期就比单独的 IFN-α 延长了大约 18 倍[i]。目前上市的药物中，最典型的是GSK的阿必鲁肽和礼来的杜拉糖肽，二者都是一周一次的长效GLI-1类似物。

脂肪酸酰化

脂肪酸酰化是诺和诺德的主攻方向之一，GLP-1方面，利拉鲁肽和索玛鲁肽都引入了脂肪链，引入脂肪链的目的主要是增加药物的疏水性，掩盖DPP-4酶结合位点，降低肾排泄，提高生物半衰期。诺和诺德不仅将这种思路用在GLP-1类似物上，其长效胰岛素产品地特胰岛素和德谷胰岛素也是靠酰化引入脂肪链增加疏水性来实现缓释的。

口服给药

实现多肽药物的口服给药是多肽药物二次开发的终极目标。然而要实现多肽药物的口服化还有诸多挑战。多肽药物易被胃酸和消化酶破坏，因此如何避免药物在胃肠道的降解只是第一道坎；第二道坎为如何促进吸收的问题，一般大于500的分子，吸收就比较困难，而多肽药物分子量大多都为数千；第三道坎是如何解决首过效应的问题。正因为以上诸多问题的存在，现有口服多肽药物一般生物利用度较低，个体差异较大，存在安全隐患。当然，这些坎并非不可逾越，目前分子量在2000以内的产品已经上市，如利那洛肽，分子量三千多的产品，如索玛鲁肽已经做到三期临床。

除以上手段外，国外也有公司在尝试将部分多肽药物做成透皮制剂，但缺乏成功的案例，本文不再赘述。总而言之，我国对多肽药物的接受度高于全球平均水平，市场是乐观的。但国内的多肽药物市场大部分被进口药品“霸占”，即便是部分产品实现了国产化，也因产品比较“初级”而缺乏竞争力。原因在于大部分上市的多肽产品，须长期注射给药，没有人愿意天天“打针”，甚至每天多次地“打针”，所以长效制剂一上市，普通注射液就卖不动了，例如曲普瑞林、亮丙瑞林；当然也有部分产品因长效制剂太贵，没有纳入医保，老百姓“死撑着”用普通注射剂，如奥曲肽(注射微球售价高达一万元)，这样的产品，长效制剂一旦降价，或者国内仿制成功，必定会纳入医保，短效制剂的“死亡”是不远的事；还有些产品，如艾塞那肽，尽管微球尚未进入国内，国际销售数据就已经说明了一切。因此，诸多多肽产品都二次开发的价值，对于有多肽产品的厂家可以考虑考虑，毕竟多肽产品研发难度较大，在别人还在搞合成研究时，咱已经有批件生产了，但我们也需要珍惜自己的产品，如不升级，结果只有一个，那就是淘汰。对于大部分多肽药物的二次开发，PLGA微球是目前的首选，因为微球的技术壁垒小于脂质体，风险小于口服和植入剂，国内已有多个厂家获了得技术突破。即便我们没有实力突破，则可以从第三方引进，引进成本并不见得比自主开发要高多少。制剂创新是平台创新，可以在多个产品上获益，以“照葫芦画瓢”形式对具有升级潜力的产品进行一一升级，在此方面，有绿叶的微球研发管线可供参考。

在竞争日趋激烈的时代大潮流下，我们已迷失了自己，跟着别人做“抢仿”、跟着别人做一致性评价、甚至跟着别人做“中国式的NME”开发，在各式各样的跟随中，我们逐渐忘记了自己的特色，模糊了自己的优势，到头来，国家药政一变，大家都哭笑不得。其实在这种环境下，充分发挥我们的现有的优势，“剑走偏锋“才是我们中小型企业的制胜之道。从正大天晴对甘草酸制剂的升级，到强生对利培酮的升级，到诺华对哌甲酯和双氯芬酸的升级或许我们能看到，对现有产品的制剂升级是一件非常有意义，也是非常有价值的事。对于某些有潜力品种，我们又何必纠结于一致性评价的条条框框，直接产品升级做独家品种岂不是更能占领市场？