抗菌肽叩响抗生素替代大门

上世纪二三十年代以来，抗生素的发现和应用拯救了无数人的生命。如果说之前人类因其受益，那么，如今则不得不致力解决抗生素滥用所导致的后果——耐药细菌的出现及传播。

耐药细菌危机亟待化解

“超级细菌”之外还有“超超级细菌”!发现了一种“超超级细菌”，据报道，这种耐药细菌因携带了一个杂合质粒而对碳青霉烯类和粘菌素两种药物同时耐药，其中，后者一直被视为人类抵抗耐药菌的“最后一道防线”。

随着一个个“超级细菌”被发现，耐药细菌的阵容愈发齐整强大。世界各国也逐渐意识到，抗生素滥用以及耐药细菌的出现正成为全球共同面临的一大严峻危机。

尤其是2016年以来，该问题引发空前关注。

除政策上加强监管，从技术上来说，寻找替代品也是实现减少抗生素使用目标的一种思路。目前，抗生素替代品研制正成为生物医药领域的优先课题，其中，抗菌肽因其对细菌具有广谱高效杀菌活性，且又不容易产生耐药性而成为抗生素替代品的“希望之星”。

抗菌肽是一类具有生物活性的小分子多肽，是生物先天免疫系统的重要组成部分，其来源极其广泛，具有广谱的抗菌作用，细菌不易对其产生耐药性。

传统抗生素的理想替代物

菌丝霉素的发现可谓让人眼前一亮。2005年，科学家从一种从生长于北欧松林地表的腐生子囊菌中首次分离出了一种防御素——菌丝霉素，其通过阻碍细菌细胞壁合成从而阻止病菌繁殖，对革兰氏阳性菌(如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌等)具有较强防御作用。

菌丝霉素的衍生物则是通过高通量突变获得的比母体肽更为优良的衍生肽，其对金黄色葡萄球菌抗菌活性明显提高，比母体肽提高30倍以上。为进一步增强NZ2114抗金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)，尤其是对抗甲氧西林耐药型金黄色葡萄球菌(以下简称MRSA)的抗菌活性。

实验证明，MP1102的MRSA的抗菌活性是NZ2114的15倍。举例来说，如果MP1102以5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg浓度治疗金葡菌感染小鼠，在12小时内能杀灭90%金葡菌。

同时，MP1102对引起气性坏疽、食物中毒等多种疾病的产气荚膜梭菌亦有抗菌活性。机理研究显示，MP1102对产气荚膜梭菌具有破坏细胞膜和干扰胞内DNA的双重杀菌机制。

此后，又在菌丝霉素序列中引入带净正电荷和疏水氨基酸，设计抗菌肽MP1106，使其抗金葡菌的活性比母体肽提高近40倍。为提高菌丝霉素杀菌靶向性，研究团队将金葡菌信息素连接于菌丝霉素，构建金葡菌靶向抗菌肽。结果表明，靶向抗菌肽对目标菌具有特异杀菌作用，对其他益生菌如芽孢杆菌、乳酸链球菌、粪肠球菌等均未表现出抑菌活性。

不仅如此，还相继建立菌丝霉素、NZ2114、MP1102、MP1106的高效生产体系，实现该系列产品的高效分泌表达，产量分别为748 mg/L、2390 mg/L、695 mg/L和2134 mg/L，为同类型抗菌肽表达产量最高值。

开发前景可期

抗菌肽产业是一个新兴的生物技术产业，长期以来，由于抗菌肽来源广、种类多，加之分子质量小、自然界含量低，存在分离纯化难、化学合成成本高等难题，亟待建立转基因高效低成本生产途径。

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