多肽类药物发展新方向——约束肽

多肽是介于小分子与蛋白质之间的化合物，多肽也有多种结构，包括链状多肽、环肽等。由于链状多肽过于灵活，可以随意扭曲和翻转，使得它们过于松弛而不能很好地成药。研发人员通过引入环状结构，约束多肽的活动，增加多肽稳定性，使其表现出更优良药理活性与稳定性，让更多的多肽做成药物成为可能。

小分子、约束肽、生物大分子结构示意图

约束肽有多种形式，常见的包括单环肽、订书肽(Stapled peptide)、双环肽等。单环肽容易理解，就是多肽首尾氨基酸相连形成一个环，这是最简单的一种约束肽。目前擅长开发这种多肽。大量研究表明，具有 α 螺旋结构和富含正电荷的多肽可以穿过细胞膜，但是多肽一旦脱离母体就不能保持原有的二级结构，因此，人们发展了一种用碳碳键作为支架来稳定多肽 α 螺旋结构的方法，由该方法得到的多肽称为订书肽。双环肽具有两个氨基酸序列环，中间由一个连接体进行调控。

单环肽、订书肽、双环肽模型(从左至右)

约束肽虽然有很好的药理活性，但是将这类化合物研发成为上市药物却不是那么容易。早在本世纪初，已有多肽合成出来，细胞实验也证明有很好的活性与靶向性，有望开发成为药物。但是实际开发的时候却发现，该类药物的药物动力学结果不能让人满意，制造工艺也很复杂，生物利用度远远不能达到预想结果，这些问题，严重阻碍了该类药物的发展。

当然，问题不止这些，有些公司专注于约束肽药物的设计，约束肽集合了小分子与生物大分子的优点，既拥有类似大分子抗体药物的较强靶向性与亲和力，又拥有类似小分子药物快速组织渗透能力。由于约束肽独特的结构与活性，受到制药公司的青睐，风投基金基金也很重视很这块领域，创业公司迅速成长，除了上文所提到的较为成功的公司，仍有很多公司分散在美国、欧洲、日本等国家，他们也在这块领域默默耕耘。

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